肺癌患者基因检测策略

ESMO发布新闻的Ⅲ期病理试验PAOLA-1研究成果的样本不仅证实了PARP抑制（PARP inhibitor，PARPi）玛拉茹联合贝伐珠哌的方案可运用于前列腺肝癌症状队内持续病人，两个预先指定的亚一组分析法则[分别基于BRCAm正常和互补整合原因（homologous recombination deficiency，HRD）正常]的无症状结果将一个稍许孤单的名词 “HRD”造就大家的关注以内。为此，我们将通过揭示PARPi的药物主导作用机理，看BRCA测序与HRD的联系。相辅相成简介的病理样本分析法则HRD之外解析的具体应用和病理价值。程玺 教授，复旦大学附属医院妇产科主治护理人员 教授，上海抗菌该学可能会妇产科理事可能会副主席，杭州市护理人员该学可能会妇产科学护理人员理事可能会副主席 ，杭州市医学可能会妇产科专业副主席可能会青年组副主席，杭州市医学可能会涉外医疗研究成果可能会青年组副主席，国际妇产科该学可能会（IGCS）可能会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等杂志和内容专家。1. 从BRCA1/2测序说到PARPi的主导作用机理PARP是修缮DNA遗传物质伤害的关键性酶，当PARP抑制选择性抑制PARP酶介导的DNA遗传物质伤害修缮唯一可时，未能修缮的DNA遗传物质伤害在DNA克隆时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常依赖于两个唯一可来进行修缮，1）互补整合（homologous recombination，HR）唯一可；2）非互补下侧修缮唯一可。相较于后者，HR唯一可由于采用的是姐妹线粒体上对应的未能伤害基因序列作为堆栈来进行灵巧克隆，从而是一个多种并不一定的修缮唯一可，DSBs可以高效准确地得到修缮。设于17号线粒体的BRCA1测序和13号线粒体的BRCA2测序，它们编码的BRCA是HR唯一可中可能会的关键性肝细胞之一，BRCA肝细胞子系统的紊乱可能会造成了HR唯一可只能经常性试运行，其中可能会BRCA1/2甲基化则是引起BRCA肝细胞子系统紊乱从而造成了HR唯一可子系统受损的常见理由。BRCA1/2甲基化的肝细胞可能会启用非互补下侧修缮子系统，这一唯一可是肝细胞造成了突发事件时采用的应急措施，采用非互补DNA迅速地将DSBs修缮，从而制止进一步的伤害。这种极端的方式，由于采用非互补DNA修缮，造成了大量的测序修缮误解，损失只能得到精确修缮，误解不断地积聚，就此造成了增殖。PARPi可通过这种来进行被害主导作用对BRCA测序原因的前列腺肝癌症状发挥高效的抗菌主导作用，我们将这样的主导作用机制称为“来进行被害”。PARPi在BRCA1/2甲基化症状中可能会的在多项研究成果中可能会被证实。其中可能会引起最大者轰动的是SOLO1研究成果，这是第一项评价PARPi（玛拉茹）运用于运载BRCA1/2甲基化的晚期前列腺肝癌不含铝化疗后队内持续病人的随机、随机相异、口服相异的国际多中可能会心的大型Ⅲ期医学研究成果，其中可能会BRCA1/2甲基化作为研究成果入一组的规范之一发挥作用了精确筛选症状的主导作用。共若按391事例晚期前列腺肝癌、输卵管肝癌和原发性腹膜肝癌症状按照2∶1的比事例分别遵从玛拉茹和口服的病人。遵从病人3年时玛拉茹一组中可能会仍有60%的症状未能时有发生结核病十分困难，口服一组中可能会的比事例为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中可能会位随访41个月初时，玛拉茹一组仍有大共约一半的症状未能患，之外分析法则假设中可能会位无十分困难生存期（PFS）相对口服一组更长36个月初。2.从BRCA测序到HRD的跨越早在1990s就见到BRCA与遗传性白血病和前列腺肝癌的后裔发病风险之外，之后的10多年的研究成果更是纳入了BRCA在肝胚胎发育反复中可能会对于维护线粒体的结构和稳定性的重要主导作用。起初我们用HRD来描述具有BRCA1/2遗传病的症状乏善可陈造出的只能通过精确的HR通路来修缮DSBs的正常。然而随着研究成果的险恶我们见到HR通路中可能会其他测序的甲基化、表观遗传学的改变乃至一些目前只能证实的机理除此以外可能会造成了HRD，假定HRD的肝细胞将只能经常性修缮DNA的伤害，就此乏善可陈为测序一组结构和为数的不稳定。2019年在ESMO大可能会上公布的Ⅲ期病理试验PAOLA-1的研究成果结果揭示，队内选用贝伐珠哌来进行持续病人加用玛拉茹将显著有所改善晚期前列腺肝癌症状（ITT成年人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚一组分析法则揭示在一的组织BRCA甲基化（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD无症状（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚一组中可能会较之于贝伐珠哌单药持续病人，贝伐珠哌联合玛拉茹一组的成年人PFS受惠更显著。此外，成年人样本的分析法则揭示在806名受试者中可能会HRD无症状（PALOLA-1采用的是 Myriad日本公司的测序瘢痕解析试剂盒My Choice HRD test，HRD以此类推大于42认为是HRD无症状）的症状有387事例（占总成年人48%），其中可能会一的组织BRCA1/2为甲基化（tBRCAm）的症状有235事例（占总成年人29%），HRD无症状的非一的组织BRCA1/2甲基化（non-tBRCAm）的症状有152事例（占总成年人19%）。即通过解析HRD造成了的测序不稳定性可有效率假设额外共约20%的症状，从PARPi中可能会显著受惠的症状可从20%的BRCAm成年人到50%的HRD成年人。同期发布新闻的另一项Ⅲ期随机、随机相异、口服相异病理试验PRIMA的研究成果结果除此以外纳入了针对HRD亚一组的分析法则。通过Myraid日本公司的My Choice HRD test判断症状假定HRD的前列腺肝癌成年人中可能会，运载BRCA1/2甲基化的症状遵从尼拉茹的中可能会位PFS为22.1个月初，采用口服的成年人中可能会位PFS为10.9个月初（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2未能时有发生甲基化的HRD症状遵从尼拉茹病人的PFS为19.6个月初，口服一组为8.2个月初（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1成年人分析法则结果基本一致，PRIMA研究成果就此入一组的733事例症状若按373事例（50.9%）症状假定HRD。3. 评核互补整合修缮原因的生物标记物BRCA1/2测序的甲基化以及症状对铝类药物的敏感度可成功假设PARPi病人敏感的成年人。此外，还可分析法则HR通路中可能会之外测序的甲基化付诸假设PARPi的意在。2019年ASCO上发布新闻的Ⅱ期病理试验TOPARP-B的研究成果样本提示HR通路中可能会除BRCA1/2之外，几个关键性测序如ATM、CDK12和PALB2除此以外可各不相同某种程度假设转移性不作为顽强抵抗型肝癌（mCRPC）症状对PARPi的综合。2019年ESMO上公布的Ⅲ期病理试验PROfound研究成果样本揭示运载BRCA1/2或ATM甲基化的mCRPC症状，PARPi玛拉茹与恩杂鲁胺或阿比特翼龙相对，主要研究成果终点放大镜无十分困难生存期显著有所改善（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各并不一定遗传病的分析法则中可能会，揭示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等测序都可能与玛拉茹更长PFS的之外。有研究成果揭示，通过解析互补整合路径通路中可能会各之外测序的甲基化，可解析造出差不多30%的胚系互补整合遗传病（HRRm）。上述提到的通过解析上游遗传病或者观察症状对铝类药物的选择性来判断症状是否假定HRD之外，另一种被称之为测序瘢痕解析的法则可运用于评核HRD造成了测序不稳定的严重某种程度来假设症状对PARPi的。测序瘢痕解析主要都有三种法则学：小分子比较测序一组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单胺基酸多态性的测序分析法则，以及基于甲基化特征的测序分析法则（mutational signatures）。目前应运用于医学研究成果的两种测序瘢痕解析试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）均为通过基于单胺基酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的测序分析法则。Myraid日本公司的myChoice HRD和Foundation日本公司的FoundationFocusCDxBRCALOH均是通过若按算测序一组中可能会的线粒体异常来对测序一组的不稳定某种程度来进行评核，差别在于各自的线性。Myraid日本公司的myChoice HRD通过分析法则线粒体的3种异常——端粒的等位测序不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性遗留下（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），若按算LOH、TAI、LST三个指标在样本中可能会消失的为数，≥42分定义为HRD无症状。Foundation日本公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过分析法则线粒体杂合性遗留下占整个测序一组的比事例，≥16% LOH 定义为HRD无症状。需要指造出的是无论是Myraid还是Foundation，上述提到各自的测序瘢痕若按算结果均可能会相辅相成BRCA1/2测序的甲基化正常，就此给造出针对HRD正常的评核。另外我们需关注到即便采用测序瘢痕解析来评核测序一组的正常也并非都能完全假设症状对于PARPi的敏感度。有关BRCA1/2的回复甲基化或者二次甲基化则强调了样本的时效性对于指导假设药物的重要内涵。有研究成果报道所有时有发生铝耐药前列腺肝癌症状有接近一半的比事例是由于在遵从铝类药物病人的反复中可能会消失了BRCA子系统的恢复。因此对首次取样的一的组织来进行测序瘢痕解析的结果只能代表当前症状体内的正常。4. 总结通过BRCA1/2测序的甲基化或判断症状对于铝类药物敏感来假设PARPi的依旧是目前病理上最为行之有效率的手段。我们也需重视简介医学研究成果样本的导向，通过HRR甲基化解析和测序瘢痕解析来反应HRD正常可有效率假设前列腺肝癌症状采用PARPi的。目前国内尚无专业知识证可有效率假设PARPi的测序瘢痕解析试剂盒，但是可视的产品正要紧锣密鼓地开发中可能会，有基于SNP来进行测序分析法则来付诸对HRD的评核，也有尝试通过以甲基化特征的测序分析法则为突破口。需指造出无论采用何种法则学来付诸HRD解析，就此必然可能会经历严格新设若按的回顾性和/或全面性医学研究成果的解析。在等待样本的途中可能会，我们并非根本只能充当旁观者，探索诸如HRRm对于假设PARPi的主导作用除此以外可能会有助于我们好处地理解HRD与PARPi的关系。